孤儿药注册审评制度的国际现状及对我国的启示

孤儿药注册审评制度的国际现状及对我国的启示

来源

《中国新药杂志》2025年 第34卷 第9期

作者

杨润锋，王乾，田侃

南京中医药大学卫生经济管理学院；

南京中医药大学养老服务与管理学院

摘要

孤儿药的注册审评作为新药上市的关键环节，在一定程度上影响孤儿药的可及性。目前国际上某些发达国家或地区的孤儿药注册审评制度已较为完善，如美国、欧盟和日本均针对罕见病和孤儿药进行相关立法，建立了专门监管机构、孤儿药资格认定机制、特殊的审评审批通道以及出台了审评费用减免政策，以加速孤儿药的上市进程，而我国的孤儿药注册审评制度在实施中仍面临着诸多挑战。本文通过文献综述对国际上不同国家或地区的孤儿药注册审评制度进行比较分析，并结合我国具体国情，建议相关部门可从明确罕见病的定义和孤儿药的认定标准、建立孤儿药资格认定机制、设立专门的孤儿药审评部门、细化孤儿药审评审批体系、完善罕见病注册系统这5个方面对孤儿药注册审评制度进行完善，进一步提升孤儿药的可及性。

关键词

罕见病；孤儿药；药品注册；资格认定

正文

罕见病通常是指发病率或患病率极低的疾病，多数为慢性或遗传性疾病，常危及患者生命[1]。罕见病药品又称为孤儿药，是指用于预防、诊断和治疗罕见病的药品。由于孤儿药的适用群体相对较小、社会关注度不高、研发较为困难以及市场预期利润较低而长期不受国内科研机构和医药企业重视。近年来，国家越来越关注孤儿药，从药物研发、注册、定价与报销、供应、监管等方面均制定了相关政策，罕见病和孤儿药越来越受到社会各界的关注。其中，孤儿药的注册审评作为新药上市的重要环节，在一定程度上影响了我国孤儿药的可及性。在国际上，美国、欧盟和日本等国家或地区均针对罕见病和孤儿药出台了专项的法律法规并建立了相对成熟的孤儿药注册审评管理制度，显著推动了孤儿药的研发和上市进程，确保罕见病患者的用药权益得到有效保障。但目前我国对于罕见病和孤儿药的定义尚未形成统一和明确的标准，也未建立系统完善的孤儿药注册审评制度。本文通过梳理国外孤儿药注册审评制度的发展现状，并分析我国相关制度沿革以及实践中面临的挑战，以期为我国孤儿药注册审评制度的完善提供参考，满足罕见病患者的医疗需求。

1. 孤儿药注册审评制度的国际实施情况

1.1 制度发展沿革

美国《孤儿药法案》（Orphan Drug Act，ODA）于1982年由国会通过，并在1983年1月4日被签署为法律，该法案是世界上最早关于罕见病药物的法律[2]。随后，这部法律被多次修正，1984年修正案明确了罕见病的定义，1988年修正案要求企业申办者在提交上市许可申请前应申请孤儿药的资格认定，采用“资格认定+注册审评”方式（以下简称“两步式”）对孤儿药进行审评审批，美国成为全球首个使用这种方式的国家。

展开全文

欧盟委员会（European Commission，EC）于1999年12月16日通过了《罕见病用药条例》[Regulation（EC）No141/2000条例]，于2000年4月28日生效[3]。该条例首次规定了欧盟罕见病和孤儿药的界定基准、负责孤儿药审评的管理机构的任务和运作程序、孤儿药注册审评中对孤儿药的认定和移除程序等内容。根据该条例第3条第2款的规定，EC于2000年4月27日颁布了作为实施性立法的EC No847/2000条例，规定了孤儿药认定标准的实施条款，对“类似药品”和“临床优势”加以界定[4]。

1985年6月，日本厚生劳动省（Ministry of Health，Labour and Welfare，MHLW）首次就孤儿药发布通告，详细阐述了减少申请要求的数据和加速审评要求[5]。为了促进药物研发，日本《药事法》于1993年进行修订，首次引入孤儿药的相关立法[6]，新增第15章专门规定了孤儿药的管理制度。

1.2 资格认定机制

国际上大多数国家与地区对于孤儿药的注册均采取两步式的审评审批程序，相比一般药品，其多一步孤儿药认定（orphan drug designation，ODD）的前置过程。通过资格认定的药品并不意味着已经被批准上市，仅代表该孤儿药的临床应用前景已经得到了审评部门的认可，在其后续申请上市许可时可享受各种福利政策，为新药研发带来诸多益处，有助于加快孤儿药的研发。

孤儿药资格认定机制运行的规范过程因各国或地区相关法规之间存在差异而不同，如在孤儿药的认定标准上各国或地区存在一定区别，美国以“患者人数或者预期收益不足以弥补研发成本”作为认定标准，而欧盟采用“疾病严重程度结合患病率或预期收益不足以弥补研发成本，并且药品具有显著收益”的判断方法进行认定申请，日本则将“患者人数结合医疗需求和较高研发可能性”作为界定方法。此外，在孤儿药资格认定审核部门方面，美国由孤儿药产品开发办公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）负责孤儿药的资格认定申请审查[7]，整个流程耗时1~3个月。在欧盟，由孤儿药委员会（Committee for Orphan Medicinal Products，COMP）负责进行审查，并出具建议性评估意见[8]，EC基于COMP的审评意见做出是否授予该申请药物为孤儿药的最终认定[9]。日本则由药事和食品卫生委员会（Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council，PAFSC）负责审查孤儿药资格认定申请资料，并向MHLW提供建议[10]，MHLW部长根据PAFSC意见决定是否批准认定。美国、欧盟和日本孤儿药资格认定机制比较具体见表1。

1.3 注册审评程序

药品获得孤儿药资格认定之后就可以享受一系列的福利政策，在上市注册审评阶段，则体现为适用相关绿色审评通道和享受上市申请费用减免政策。在美国，孤儿药通过资格认定后，可适用优先审评（priority review）、加速审批（accelerated ap⁃proval）、快速通道（fast track）程序、突破性疗法（breakthrough therapy）这4种审评路径[11]，而且美国FDA还规定可以免除孤儿药审批注册有关费用，包括新药申请费、产品费以及仪器费等[12]。孤儿药的新药申请审评工作由美国FDA药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）负责[13]。在欧盟，孤儿药的上市许可适用集中许可程序，统一由欧洲EMA附属的人用药品委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）进行上市审评。同时，欧盟也出台了特别的审评制度，主要有附条件上市许可（conditional marketing authorization）和特例审批（exceptional circumstances）[14]。此外，欧盟还制定了费用减免政策，免除符合要求的公司部分或全部孤儿药审批费，并对中小企业采取更大的优惠力度[15]。日本则规定获得孤儿药资格认定的药品，在申请上市许可时可享受优先审批通道，由医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）负责孤儿药的上市审评工作，并且在注册过程中提供免费咨询和减免审评审批费用[16]。美国、欧盟和日本孤儿药适用的特殊审评制度比较具体见表2。

1.4 国际上孤儿药注册审评制度的比较分析

在国际上，美国、欧盟和日本均从立法的角度明确了罕见病和孤儿药的定义，并建立了相对成熟的孤儿药注册审评管理制度，显著推动了孤儿药的研发和上市进程。相较于一般药品注册审评制度，国际上孤儿药注册审评制度增设了孤儿药资格认定的前置环节，一旦药品获得孤儿药资格认定，便可享受一系列福利优惠政策。在审评审批环节，孤儿药可适用优先审评、加速审批和附条件上市许可等绿色审评审批通道，相比于一般药品，其审评时长显著缩短。此外，美国、欧盟和日本均出台了孤儿药审评费用减免、免费咨询及研发指导等激励措施，并专门设立了孤儿药注册审评部门负责孤儿药的资格认定和审评审批，从而显著提升了孤儿药的注册上市效率。

在孤儿药资格认定标准方面，美国、欧盟和日本均设定了流行病学标准，同时美国和欧盟还对不符合流行病学标准的药品引入了预期收益标准，对预期收益不足以抵扣研发成本的药物给予资格认定。美国对孤儿药的资格认定相对宽松，欧盟相较于美国还额外考虑了疾病的严重程度和显著收益。而相比于美国和欧盟，日本在孤儿药认定上对预期收益和研发成本关注较少，更加强调必须具备较高的研发可能性。在孤儿药认定程序方面，美国、欧盟和日本的资格认定程序均包括申请提交、形式审查、实质审查、授权认定4个阶段。同时，对孤儿药认定程序中的申请时间、申请资料及信息公开方面的规定也具有一致性。

在孤儿药注册审评的管理机构方面，欧美国家或地区对药品注册审评科室的设置按照药品的适应证进行分类，同时各科室之间分工明确，不同的药品审评科室均有科室负责人以及专家团体对药品的适应证进行评估，之后再进行审评审批工作，如美国的OOPD和欧盟的COMP专门负责审查孤儿药的资格认定资料，日本则是由PAFSC专门负责审查孤儿药的资格认定申请。机构的工作效率影响药品上市效率，同时为药品的安全性和有效性提供了间接支持作用，美国、欧盟和日本专门设置的孤儿药注册审评部门切实加速了孤儿药的审评审批效率，保障了罕见病患者的权益。

为进一步加快通过资格认定的孤儿药的上市进程，美国、欧盟和日本都出台了相关规定明确孤儿药可适用相应的特殊审评审批制度。美国、欧盟和日本的药品上市注册审批过程都分为临床试验阶段以及上市许可阶段，特殊审评审批制度可贯穿于这2个阶段，但是在药品上市注册程序上有所不同。美国对孤儿药的审评过程采取优先审评、加速审批、快速通道程序、突破性疗法4种审评路径，审批程序的多样性以及审评过程中的频繁交流和研发指导让孤儿药上市的可能性更大，也促进了孤儿药新药研发的动力，提升了审批效率。欧盟是一个多成员国联盟组织，采取集中审批程序对孤儿药进行统一管理。该程序需要对药品的申请资格进行严格确认，欧洲EMA可以提前组织专家小组进行审查，与申请人进行交流、会议讨论，让申请人了解审评过程需要注意的细节，除此之外，还有使用替代终点机制和简化申报材料的完整性要求等，这些做法都有利于加快孤儿药上市，体现了药品审评过程的严谨性与高效性。日本则是采用优先审评的方式，通过优先配置审评资源、提前审评位置和缩短重要审评节点，将审评时长从12个月压缩至9个月，以此加速孤儿药审评进程。

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2. 我国孤儿药注册审评制度的发展现状

2.1 我国孤儿药注册审评制度的沿革

2009年1月我国发布的《关于印发新药注册特殊审批管理规定的通知》，首次提出对包括孤儿药在内的多种新药注册申请实行特殊审批，此后关于加快孤儿药审评的多个政策陆续出台。2019年8月，新修订的《中华人民共和国药品管理法》出台，首次从法律层面明确对孤儿药实施优先审评审批，并在2020年出台的《药品注册管理办法》和《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》中进一步细化和明确纳入实施优先审评审批的孤儿药应满足的相关条件。2022和2023年，国家药品监督管理局药品审评中心先后发布《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》和《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》，为我国孤儿药研发和注册审评中针对疾病自然史的研究指明了方向。

2.2 我国孤儿药注册审评制度面临的挑战

与美国、欧盟和日本等国家或地区成熟的孤儿药注册审评体系相比，我国对于罕见病和孤儿药领域的研究相对较晚。近年来，虽然陆续出台了一系列关于罕见病和孤儿药的政策，但尚未出台一部类似于欧美国家或地区单独针对孤儿药的法律法规，导致孤儿药相关法律法规体系还较为松散，整体上仍处于探索和完善阶段。目前，我国尚未建立关于罕见病和孤儿药的明确界定标准，缺乏孤儿药资格认定制度和专门的孤儿药审评部门。在孤儿药注册审评环节，我国将其纳入优先审评审批通道，与国际上孤儿药适用的绿色审评通道存在一定的相似性，但在平均审评时长上相对较长，且尚未出台针对孤儿药注册审评的费用减免政策。此外，我国目前虽已建立了国家罕见病注册系统（National Rare Diseases Registry System of China，NRDRS）及罕见病队列研究项目，可以开展基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验，但仍面临较大挑战。总的来说，我国现有孤儿药注册审评制度在法规体系、审评专业性、政策激励以及审评效率上与美国、欧盟和日本相比仍有一定差距，亟待进一步完善。

2.2.1 缺乏罕见病的定义界定和孤儿药认定标准

目前我国对罕见病及孤儿药尚无官方、公允的定义和界定标准。自2018年以来，我国先后发布了2批罕见病目录（以下简称“目录”），直至目前我国在官方层面对罕见病的管理仍以目录的形式进行[17-18]。2020年7月，由我国国家药品监督管理局制定的《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》中明确纳入优先审评审批的孤儿药所对应的罕见病适应证应列入目录中，且该药物应具有明显临床价值。据相关数据显示，被纳入优先审评审批的孤儿药中大部分（79%）是因为符合目录的纳入范围，也有部分药物虽然其适应证未进入目录，但仍被纳入优先审评审批[20]。可见我国在对孤儿药纳入优先审评审批的资格准入上并没有统一的认定标准，罕见病定义和孤儿药认定标准的缺乏导致出现审评部门对孤儿药的决策过程复杂、纳入标准难以统一等问题，不利于孤儿药注册审评制度的有效推进。

2.2.2 缺乏专业性的孤儿药资格认定和审评机构

不同于国际上大多数国家或地区普遍采用的两步式孤儿药注册审评制度，如美国、欧盟和日本都设立了相应的专门机构负责孤儿药的资格认定申请，而我国国家药品监督管理局下并没有设置专门的孤儿药管理机构负责孤儿药的资格认定程序和审评审批管理。由于缺乏专业性的分工，孤儿药能否进入优先审评审批程序的审核以及上市审批等工作全部由国家药品监督管理局药品审评中心完成。国家药品监督管理局药品审评中心的部门设置按照药学、临床、药理毒理、生物统计学将药品申请进行划分，新药申请首先由各专业部门进行一个平行审评，各部门之间分别从药品的药学、临床、药理毒理方面进行审评，各部门之间相对缺乏沟通交流，在审评后期会存在药品审评信息收集效率较为低下的问题，在一定程度上影响了孤儿药审评的工作效率和准确性。因此，如何建立专业的资格认定机构和审评部门对药品是否符合孤儿药的认定标准进行科学判定和高效审评审批是当前完善孤儿药注册审评制度面临的巨大挑战。

2.2.3 现有孤儿药审评审批时长有待缩减

自2016年我国实施优先审评审批相关政策以来，孤儿药审评时长开始缩短，2020—2022年获批的孤儿药平均审评时长为14~17个月[19]。相比而言，美国、欧盟、日本孤儿药优先审评时长分别为6个月、150d和9个月，我国与发达国家或地区在孤儿药注册审评时效上还存在一定差距。除此之外，与其他国家或地区相比，尽管我国优先审评审批机制引入了滚动审查的概念，旨在加快新药的审批流程，允许审评团队在收到新的研究资料后立即进行评估，而不是等待所有资料齐全后再开始审评，但该机制在实际操作中仍存在一定的局限性。由于缺乏足够的灵活性，在某些情况下，新药的审查过程可能会变得繁琐耗时，导致审评效率不尽如人意[20]。如何切实有效地加速孤儿药的审评周期和审评效率，让罕见病患者尽快得到有效的药物治疗，这对孤儿药审查工作提出了巨大挑战。

2.2.4 罕见病注册系统有待进一步完善

为大力开展罕见病科学研究，2016年北京协和医院牵头建立NRDRS，截至2024年4月底，NRDRS已覆盖我国29个省、自治区和直辖市的105家协作单位，针对208种/类罕见病建立了234个队列，完成78498例罕见病患者的注册登记工作[21]。NRDRS已成为我国罕见病临床研究和临床试验的重要基础平台，为孤儿药注册审评环节中疾病自然史研究的审查提供了充分的真实世界数据，但该数据库目前仍面临以下挑战：①患者长期追踪与随访的挑战。罕见病患者纵向数据收集成本较高，需要大量的经费支持以及高效的后勤协调和人员组织。②数据采集表单涵盖内容有限。目前平台信息采集表单覆盖的范围仍然有限，部分信息仍需由研究者依据其特定的研究目的和方案自行设计，导致不同疾病队列间数据存在较大差异，进而增加了对同类疾病队列数据进行整合分析的难度[22]。③数据共享机制有待进一步完善。目前，NRDRS纳入的罕见病病例数据仅限于群组内部共享，而在不同机构和研究者之间针对同一种/类疾病建立的数据库尚未实现有效的数据互通与共享，这种数据孤岛现象严重制约了罕见病大数据优势充分发挥。

3. 对我国孤儿药注册审评制度的思考与建议

3.1 从法律上明确罕见病的定义和孤儿药的认定标准

在国际上，一些孤儿药管理制度较为成熟的国家和地区，其孤儿药产业的迅速发展均与其罕见病或孤儿药立法密切相关。“罕见病”和“孤儿药”属于法学方法论意义上的概念，出台相关立法对“罕见病”和“孤儿药”的概念进行界定，可以更好地对孤儿药进行规范化管理，保障罕见病患者的合法健康权益。目前，国际上通行的对罕见病的定义界定主要是从流行病学和成本⁃收益角度出发进行规定。对于孤儿药的认定标准，通常是以罕见病的定义为基础，进一步明确疾病的严重程度、疾病亚组、孤儿药的显著收益及研发可能性等细分标准。建议我国可以考虑借鉴国际经验，适时制定罕见病法，结合我国实际国情，从流行病学、成本⁃收益、疾病严重程度及研发可能性等多方面考量，以立法的形式明确我国罕见病的定义及孤儿药的认定标准，为后续孤儿药相关管理制度的制定夯实基础。

3.2 建立孤儿药资格认定机制

目前，国际上通行的对孤儿药的注册审评均采取“资格认定+注册审评”模式，建议我国可以考虑借鉴国际经验，建立孤儿药资格认定机制，明确孤儿药资格认定的标准、流程和企业需要提供的数据证据等具体内容。建立孤儿药资格认定机制具有以下积极意义：药品审评部门通过所掌握的药品信息和疾病信息等数据在药品进入审评审批程序前对其资格进行审查和筛选，为有意向研发孤儿药的医药企业提供帮助和指导，能够有效避免孤儿药注册审评过程中由于不符合资格认定标准而导致的审评程序中断，浪费审评时间和审评资源，同时也可以减少孤儿药研发企业在那些不满足孤儿药资格认定要求的药品上徒劳调查研究，浪费时间和金钱。此外，建议对通过孤儿药资格认定的药品进行统一备案登记和公布，并实现动态调整，为其他孤儿药研发企业在研发和选择孤儿药方面提供借鉴。

3.3 设立专门的孤儿药审评部门，强化审评队伍的专业性

首先，为加快孤儿药的注册审评程序，建议参考国际上美国、欧盟和日本在孤儿药管理上的机构设置情况，根据我国的实际国情，考虑在国家药品监督管理局药品注册管理司设立专门的罕见病药品处，负责孤儿药的资格认定；在国家药品监督管理局药品审评中心下设立一个专门的孤儿药审评审批管理办公室，负责通过资格认定的孤儿药审评审批管理，以提高孤儿药的审评审批效率。其次，建议强化审评队伍的专业性。未来可考虑组建由国务院卫生健康部门、药品监管部门、医疗保障部门等会同相关专业协会、医疗机构、医药专家、学术机构和制药企业等多部门共同参与的孤儿药评审专家委员会，进一步凝聚专业共识，为孤儿药的资格认定和审评审批提供专业性和技术性的建议。

3.4 细化孤儿药的审评审批机制

首先，应明确将孤儿药纳入药品加快上市程序的机制。目前，《药品注册管理办法》只规定将孤儿药纳入优先审评审批程序。需要指出，孤儿药也可能属于突破性治疗药物程序和附条件批准程序的适用范围，因此可探索孤儿药适用突破性治疗药物程序和附条件批准程序的可行性。其次，在孤儿药审评时效上，为了切实保障我国孤儿药的有效供应，相关部门需要进一步优化我国孤儿药注册审评机制，简化审评审批进程中的繁琐流程，切实加速审评进程。例如，强化孤儿药审评中的沟通交流机制。相对于一般疾病而言，罕见病新药研发难度更高，患者数据有限，其采用了创新的临床试验设计，因此，有必要强化孤儿药的快速沟通交流机制，孤儿药申请者与审评队伍在沟通交流过程中充分阐述各自观点，并在此基础上形成一致意见，为孤儿药研发和审评提供重要的参考依据，从而切实有效地加速孤儿药审评审批进程，促进罕见病患者的合法用药权益保障[23-26]。此外，我国可借鉴美国、欧盟和日本的孤儿药注册审评费用减免政策，研究制定符合我国国情的孤儿药注册审评配套激励措施，例如：设立孤儿药研发专项基金，减免孤儿药注册费用、申请费用，为孤儿药企业的研发与创新营造良好政策氛围。

3.5 完善罕见病注册系统的建设

罕见病注册系统作为我国罕见病临床诊疗与科学研究的重要基础设施，对于促进罕见病的临床研究和孤儿药临床试验具有重要意义。该数据库目前仍处于初步建设阶段，还需不断完善：①针对患者数据采集成本较高的问题，建议采取创新策略以确保信息收集系统持续稳定运行。具体而言，可以探索将NRDRS数据库与现有的国家医保数据库、国家医院质量监测数据库等常规监测数据库实现对接，以利用这些常规监测数据收集和补充罕见病患者长期预后信息。②优化疾病信息采集表单的管理框架，力求实现同类病种之间信息的整合与互通，实现表单内容的标准化。③在确保数据安全与保护患者隐私的前提下，积极探索建立互通共享的信息数据平台，以促进NRDRS数据在更广泛范围内的实质性整合与应用。通过以上方法，优化NRDRS数据结构，提高数据的一致性，发挥大数据在罕见病研究和治疗中的优势，不断完善孤儿药研发和注册审评中对疾病自然史的研究。

4. 结语

孤儿药注册审评制度作为新药上市的关键环节，是保障孤儿药安全性和有效性的基础，同时在一定程度上也影响着我国孤儿药的可及性。在国际上，美国、欧盟和日本等国家或地区的孤儿药注册审评体系均已较为成熟，对于激励孤儿药的研发和加速其上市流程起到了积极作用。我国虽然起步较晚，但进展斐然，近年来有关罕见病和孤儿药的激励性政策陆续出台，这是当前“以患者为中心”理论发展的必然结果。与此同时，在推进孤儿药注册审评制度的过程中，面临的挑战仍不可忽视，需要适当借鉴国际上相关的成功经验，持续关注落实罕见病定义界定和孤儿药的认定标准，建立资格认定机制和专门监管机构，细化审评审批机制，进一步完善罕见病注册系统的建设，提高审评效率，探索符合我国国情的孤儿药注册审评制度的发展路径。

参考文献

《中国新药杂志》2025年 第34卷 第9期

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